基于肠促胰素的血糖控制：期望 50 年的发展

肠可不糖原素（Incretin）是一类在食物微量元素物质激发下，由消化道内腺体细胞内合糖类泌的内腺体，可通过推动β细胞内的糖原岛素腺体、抑制α细胞内不合理的糖原升糖素腺体、延缓胃排空及抑制新陈代谢等多个除此以外参与机体糖原岛素平衡状态调节。

在以以前的十年里，基于肠可不糖原素的疗程有效成分物，仅限于糖原高糖原岛素素样胺基酸 1（GLP-1）肽抑制和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）抑有效成分，增大了对 2 型号乳癌的整体管理。目以前为止的疗程正因如此仅限于长效 GLP-1 肽抑制、GLP-1 N-和框架糖原岛素以固定人口比例配对的混有效成分以及粘液去除的可经常性输注 GLP-1 肽抑制的微型号威慑泵。

今后，口服或粉尘 GLP-1 N-有确实带入现实。此外，口服可不 GLP-1 腺体剂如通过 G 细胞内氨酸肽、核法尼醇 X 肽（FXR）以及 G 细胞内氨酸胆汁酸介导肽（TGR5）目以前为止仍在数据分析阶段。

GLP-1 与其它胃肠内腺体如 YY 胺基酸、糖原高糖原岛素素、胃泌素、依赖性可不糖原岛素（GIP）、肠可不糖原酶胺基酸、糖原泌素，血管活性肠胺基酸（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶介导胺基酸（PACAP）的联结确实增大 GLP-1 降高糖原岛素和身型号的现像当。基于肠可不糖原素疗程在其它层面的应当用也受到日益多的关注，如 1 型号乳癌、糖代谢异常、老年人、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至大脑APC病症等全面性。

因此，在今后几年基于肠可不糖原素的疗程确实相当局限于 2 型号乳癌。这篇名是 Diabetologia 杂志「今后 50 年」活动评论复刻版中的的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志所办五十周年（1965–2015）。

基于肠可不糖原素疗程的「今生和今生」

基于肠可不糖原素疗程的其发展是降糖新有效成分物框架数据分析非常成功且不具备特色的例子。在人体数据分析中的辨认单单，口服和本品后糖原岛素腺体的增大量多种不同，随后辨认单单这一成因的原因是肠可不糖原素 GIP 和 GLP-1 的效用。数据分析者催化和催化了这些胺基酸内腺体并通过本品至 2 型号乳癌病症，由此辨认单单了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑有效成分被确认为提高抑制 GLP-1 的必需除此以外。

今天，有多种不同类型号的 DPP-4 抑有效成分可以用于，尽管其结构和有效成分代动力学或多或少相似之处，但这些氟化物的有效成分效学适应当性和药理学大体上相似。各种 GLP-1 N-已采用多种不同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、阴离子氨酸大分子以及催化基于微球的缓效有效成分）。

一般而言，GLP-1 N-可以分为短效（主要操纵餐后糖原岛素）和长效（24 小时具备活性、主要操纵才行糖原岛素及增大餐后糖原岛素周期性）两种有效成分。多种不同 GLP-1 N-和 DPP-4 抑有效成分的适应当性使得基于肠可不糖原岛素的疗程极为个性化。

基于肠可不糖原素疗程的以前景：目以前为止并不需要看着的

GLP-1 肽抑制层面都只的其发展主要集中的在长效有效成分（即每周或更为一段时间服用一次）和更为加便捷的给有效成分系统及服用笔电源。目以前为止，各种一周一次 GLP-1 肽抑制可能被首创或处于药理学试验性阶段。鉴于其疗程墙身狭窄，定义为降糖特性和胃消化道副效用之间的平衡点，比较于现有的氟化物，今后的长效 GLP-1 肽抑制有所提高治果而副效用增大似乎不太确实。

其它仅限于粘液去除的微型号威慑泵，并不需要连续 6 个同月或更为一段时间拘押艾塞那胺基酸。另外，有些国家有 GLP-1 N-和框架糖原岛素以固定人口比例混的配对剂。这种混有效成分与个别氟化物比较于占有优势在于整体上能更为好地操纵酸化血红细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 肽抑制单有效成分疗程焦虑副效用单单现叛将更为高。

与研发长效氟化物/有效成分的其趋势比较应当，大幅度深入探讨其疗程潜力甚至短效 GLP-1 N-对于操纵餐后糖原岛素也将带入热点。今后氟化物的半衰期较短效有效成分更为短仅 1 ~2 h，这些氟化物确实作为长效 GLP-1 肽抑制或N-对框架糖原岛素疗程的缺少。短效 GLP-1 N-的一个缺点是焦虑和呕吐的单单现叛将更为高。目以前为止，一周一次的口服 DPP-4 抑有效成分也正在数据分析中的。

基于肠可不糖原素疗程的以前景：目以前为止还未能看着的

给有效成分的新除此以外

本品 GLP-1 并不需要完全使糖原岛素恢复正常，且 GLP-1 N-不具备过强的降糖原岛素现像当，但皮射仍不必使许多病症糖原岛素恢复正常。经过DPP-4 抑有效成分疗程，HbA1c

其它给有效成分方式仅限于：粉尘有效成分，但胃中的 GLP-1 的局部游离现像当确实限制这种方式；黏膜或直肠给有效成分，以以前可能或多或少深入探讨，但不太确实在药理学实践中的应当用；GLP-1 从外部进入人体循环系统（如肺部或本品）的给有效成分除此以外在今后确实并不需要大幅度深入探讨。

加强抑制 GLP-1 腺体是今后有一点深入探讨的方针。目以前为止针对消化道 L 细胞内 G 细胞内氨酸肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针某种程度并不需要操纵糖原岛素，但操纵糖原岛素必需的氟化物可用性一比。其它正因如此仅限于微量元素预负荷，主要是酵素糖类。事实上，减重动切除抑制 GLP-1 电导叛将增大了约 5 – 10 倍，这强烈支持激发抑制 GLP-1 腺体的理论依据，但是目以前为止还未能辨认单单理想的激发 L 肝细胞内 GLP-1 的方式。

可以想象，在今后 50 年，基因疗程确实超单单一个最常的药理学应当用准确度。通过基因疗程技术研发，糖原高糖原岛素素原通过基因疗程技术研发（如利用腺病毒）转移到其它类型号的细胞内确实会所致抑制 GLP-1 腺体升高。

GIP 肽抑制和类似物

由于其并不需要加强餐后激发糖原岛素腺体的生理反应当效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖有效成分物。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 型号乳癌病症中的可不糖原岛素腺体效用相当微小，甚至有报导 GIP 并不需要增大糖原高糖原岛素素准确度。在高糖原岛素豚鼠中的，化学修饰的 GIP N-不具备一定的降糖原岛素现像当，但并不必在 2 型号乳癌病症中的同步进行测试者。

同时，在啮齿类豚鼠中的，GIP 类似物并不需要增大糖原岛感性阻止老年人其发展，但正因如此地，这类化物也尚未能在乳癌或老年人病症中的同步进行测试者。鉴于 GIP 在推动糖原岛素腺体和脂肪沉积全面性发挥作用部分相反的现像当，我们不必应有 GIP 肽抑制或类似物能发挥疗程效用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类内腺体也有降糖效用。在豚鼠中的，介导糖原高糖原岛素素肽并不需要增大老年人和糖原岛素抵挡。虽然 GIP 和糖原高糖原岛素素在 2 型号乳癌和老年人病症中的的药理学疗程中的似乎并不必观感单单足够的确凿，但在没多久的本来这些内腺体与 GLP-1 磁共振确实带入一种属于自己疗程方针。通过造成了混胺基酸，各种肽可以亚基介导或阻断。如胃泌酸调节素不仅能介导 GLP-1 也能介导糖原高糖原岛素素肽。混胺基酸的催化使有效成分物对多种不同肽的可塑性最优化。

三重抑制可效用于 GLP-1、GIP 和糖原高糖原岛素素肽。某种程度来说，牵头胺基酸的效用应当不错，然而，由于个体内腺体效用的复杂性以及每种胺基酸副效用的叠加，调整混胺基酸结构使身型号和糖原岛素操纵超单单最佳特性仍不具备一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是药理学以前数据分析向药理学数据分析的过渡，由于发挥作用物种的相似之处，在人体中的并不需要调整与多种不同肽可塑性之间的平衡点以超单单最佳特性。

来自消化道的其它有效成分物疗程靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的不具备肠可不糖原素效用的内腺体，其它消化道来源的物质也参与了糖和能量平衡状态调节，从而带入今后的疗程靶点。如来源于 L 细胞内的内腺体胺基酸 YY（PYY）不具备过强的抑制新陈代谢的现像当，确实为疗程老年人和 2 型号乳癌提供另外的除此以外。相反，由胃ε肝细胞内的生长素，并不需要推动饥饿。

因此，拮抗生长素的效用确实带入降高身型号的必需方针。其他胃肠内腺体，如胃泌素、糖原泌素、胆囊收缩素、血管活性肠胺基酸以及脑下垂体腺苷酸环化酶介导胺基酸在生理反应当电导叛将下可以激发糖原岛素腺体。因此，某种程度这些内腺体可以用于 2 型号乳癌的疗程。

都只有数据分析指出，高电导叛将胆汁酸与 GLP-1 电导叛将增大和糖原岛素增大有关，确实是通过介导消化道内腺体 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 发挥效用。因此，这些肽也确实带入通过增大 GLP-1 的腺体超单单疗程目的的潜在靶点。最后，日益多的确凿指出消化道肠道的改变并不需要影响糖原岛感性和代谢。因此，调节消化道细菌的配对而成也确实带入今后 2 型号乳癌的疗程方针。

从减重切除疗程经验中的辨认单单的有效成分物疗程方针

有大量 2 型号乳癌病症通过外科使乳癌加剧，因此，有医生提单单外科可以作为 2 型号乳癌病症甚至一些大脑质老年人病症的有利的疗程方针。但毕竟介入疗程围切除期的死亡叛将风险、吸取不良及其它中风，我们相当认为在今后 50 年减重切除将在此期间其发展带入一种最常应当用疗程大方式。然而，目以前为止的减重切除并不需要指导直至的数据分析，即复制术后体内的的内腺体变化情况的有效成分物疗程方针。

到目以前为止为止，数据分析全面性在于肠可不糖原素 GIP 和 GLP-1。深入探讨减重动切除乳癌加剧的机制确实有助于确定其它潜在的自由派疗程方针的因素。这些机制仅限于胃肠内腺体腺体的改变、胃消化道吸取和胆汁酸腺体以及消化道肠道的变化。此外，消化道腺体的细胞内因子，如成体细胞内生长因子 19 和 21，确实介导减重动切除糖原岛素的增大。用于有效成分理学方式找到切除所致其它因子的变化确实会大幅度借助增大糖原岛素和身型号。

基于肠可不糖原素疗程的安全情况

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 肽抑制）的经常性可用性，发生糖原腺炎、糖原腺癌、膀胱癌、心肌梗塞、胆囊炎和脊柱衰竭（saxagliptin 的一项物理中的）的潜在风险才有报道。然而，在这全面性数据最后仍揭示单单不错的风险收益比。

基于肠可不糖原素疗程的今后预防性

目以前为止，基于肠可不糖原素的疗程主要局限于 2 型号乳癌，但各种数据分析可能揭示单单这些有效成分物在其它预防性全面性有极为广阔的以前景。基于肠可不糖原素疗程今后的一个确切预防性为糖耐量受损（IGT）或才行糖原岛素受损（IFG）。才有报道对于老年人和糖代谢受损的年轻人，GLP-1 肽抑制并不需要预防乳癌的发生，疗程时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验性提示 DPP-4 抑有效成分对糖代谢紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并不必相提并论为真正的结核病，因而也不必常规的有效成分物疗程指征，这也是这类年轻人有效成分物疗程的主要妨碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义或多或少主观，这种较绝对的分类方式在今后并不需要反思。

妊娠期乳癌病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 型号乳癌的高危年轻人以及另一类结核病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠可不糖原素疗程中的获益。

目以前为止，老年人的发生和流行可能超单单了流行病的程度。GLP-1 肽抑制都只在部分国家被批准用于疗程老年人，直至也有更为多这全面性的应当用。GLP-1 肽抑制现有的剂量和剂型号能否降高身型号将证明其为老年人的终身疗程方式。这种疗程的潜在益处（经常性身型号降高、阻止乳癌和乳癌中风仅限于心肌梗死事件）需在大型号药理学物理中的大幅度验证。但结核病早期的年轻人观感单单的益处确实相当在晚期组织损伤可能其发展到不可逆转时单单现。

都只的一些数据分析指出，可以作为 1 型号乳癌病症糖原岛素疗程的除此以外疗程增大病症糖原岛素操纵。这种牵头疗程在今后 50 年确实并不需要在此期间用于还将一般来说在其它全面性确实或多或少改进，如免疫疗程或闭环糖原岛素给有效成分系统。

基于肠可不糖原素疗程的各种心肌梗死结局的数据分析目以前为止正在同步进行。如果这些数据分析结果揭示有心肌梗死全面性的获益，即使糖原岛素不必微小相似之处，基于肠可不糖原素的有效成分物确实在心肌梗死疗程中的应当用最常。然而，到目以前为止为止未完成的心肌梗死结局试验性未能揭示单单 DPP-4 抑有效成分有微小的脊柱保护措施效用，部分原因确实是数据分析设计、病人正因如此和试验性持续时间的局限性。经常性疗程或 GLP-1 N-确实也观感如此如今还尚不恰当。

最后，大脑APC病症今后确实带入基于肠可不糖原素疗程的一个预防性。大量的数据分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他大脑APC结核病的豚鼠中的组织学和机能获取增大。都只，也有报道帕金森病病症的记忆和运动障碍也或多或少增大，从而提示基于肠可不糖原素治疗在这一层面的疗程潜力。

如何有所提高肠可不糖原素层面今后的数据分析？

自 GLP-1 首次确认为糖原岛素可不泌剂已以以前 30 年。许多生理反应当学的认识和疗程方式来自于一些框架数据分析。然而，有关 GLP-1 最常的生物学现像当中的许多新情况将在今后获取解答。今后 50 年，我们希望看着更为多基于 GLP-1 及就其胺基酸适应当性的疗程方式，随着预防性的范围内拓展而不再仅限于降糖疗程，根据病症的并不需要正因如此最佳的疗程方式。以以前可能单单现了许多令人难忘的结果，今后一些意料之外的辨认单单确实更为加推动该层面的大幅度其发展。

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编辑： 杨茜